A relação entre o transtorno do déficit de atenção/hiperatividade — TDAH — e doenças alérgicas tem chamado a atenção de pesquisadores há décadas. Estudos observacionais frequentemente encontram maior prevalência de asma, rinite, dermatite e outras condições alérgicas entre pessoas com TDAH. A pergunta mais difícil, porém, permanece em aberto: o TDAH realmente aumenta o risco de desenvolver doenças alérgicas ou essas condições apenas aparecem juntas por compartilharem outros fatores?
Um estudo publicado na revista Frontiers in Psychiatry procurou responder a essa questão por meio de uma técnica chamada randomização mendeliana. Os autores investigaram se a predisposição genética ao TDAH estaria causalmente associada ao desenvolvimento de asma alérgica, rinite alérgica, alergia ao pólen, urticária alérgica e conjuntivite alérgica. A principal conclusão foi que, apesar das associações observadas em pesquisas anteriores, não foram encontradas evidências genéticas robustas de que o TDAH, por si só, cause aumento na incidência dessas doenças alérgicas.
Associação não é necessariamente causalidade
Quando dois transtornos aparecem juntos com frequência, é tentador concluir que um deles provoca o outro. Entretanto, essa interpretação pode ser enganosa.
Pessoas com TDAH podem apresentar alterações do sono, maior exposição ao tabagismo, diferenças no padrão de atividade física, obesidade, ansiedade, depressão e dificuldades no autocuidado. Vários desses fatores também podem influenciar a ocorrência, a percepção ou o tratamento de sintomas respiratórios e alérgicos.
Da mesma forma, crianças com doenças alérgicas persistentes podem ter o sono prejudicado por congestão nasal, prurido, tosse ou crises de asma. A privação de sono, por sua vez, pode produzir desatenção, irritabilidade, inquietação e piora do desempenho escolar — manifestações que podem se parecer com sintomas de TDAH ou intensificar um quadro já existente.
Além disso, pacientes com uma condição crônica costumam ter maior contato com serviços de saúde. Isso aumenta a probabilidade de identificação de outros diagnósticos, fenômeno conhecido como viés de detecção.
Portanto, encontrar mais asma ou rinite em pessoas com TDAH não significa automaticamente que o TDAH seja a causa da alergia.
O que é randomização mendeliana?
A randomização mendeliana utiliza variantes genéticas associadas a determinada característica como uma espécie de “instrumento” para investigar causalidade.
As variantes genéticas são distribuídas no momento da concepção, antes do desenvolvimento das doenças e, em princípio, antes da influência de fatores como estilo de vida, escolaridade, alimentação ou acesso ao sistema de saúde. Assim, caso variantes que aumentem a predisposição ao TDAH também aumentem consistentemente o risco de uma doença alérgica, isso poderia reforçar a hipótese de que existe algum vínculo causal entre as duas condições.
É importante fazer uma ressalva: a randomização mendeliana não equivale a um ensaio clínico randomizado. Ela é uma estratégia estatística de inferência causal e depende de pressupostos importantes. Entre eles, o de que as variantes genéticas escolhidas estejam realmente associadas à exposição estudada, não se relacionem a fatores confundidores e não influenciem o desfecho por outros caminhos biológicos independentes.
Quando esses pressupostos não são satisfeitos, os resultados podem ser distorcidos por um fenômeno denominado pleiotropia horizontal, no qual uma mesma variante genética afeta diferentes características por mecanismos distintos.
Como o estudo foi realizado?
Os pesquisadores utilizaram dados genéticos provenientes de grandes consórcios internacionais.
Para representar a predisposição ao TDAH, foram analisados dados de uma pesquisa genômica com:
20.183 pessoas diagnosticadas com TDAH;
35.191 indivíduos do grupo de controle;
amostra total de 55.374 participantes.
Os dados sobre doenças alérgicas foram obtidos principalmente do banco FinnGen. Foram avaliadas:
asma alérgica: 10.877 casos e 180.942 controles;
rinite alérgica: 8.430 casos e 298.829 controles;
alergia ao pólen: 4.555 casos e 301.734 controles;
urticária alérgica: 1.792 casos e 299.491 controles;
conjuntivite alérgica: 15.567 casos e 293.587 controles.
Os autores aplicaram três métodos de randomização mendeliana: ponderação pelo inverso da variância, ou IVW; regressão MR-Egger; e mediana ponderada. O uso de diferentes métodos é relevante porque cada um reage de maneira distinta à presença de variantes genéticas potencialmente inválidas.
Também foram realizadas análises de sensibilidade, testes de heterogeneidade e investigação de pleiotropia. Cinco variantes associadas a fatores como eosinófilos, tabagismo e doenças respiratórias foram retiradas de algumas análises por poderem interferir nos resultados.
O sinal inicial envolvendo asma
Na análise principal pelo método IVW, a predisposição genética ao TDAH foi associada a um aumento discreto no risco de asma alérgica:
OR = 1,061; intervalo de confiança de 95% entre 1,019 e 1,105; p = 0,0039.
Em termos simplificados, isso corresponderia a uma elevação relativa de aproximadamente 6% no risco. Entretanto, esse resultado não foi reproduzido de maneira consistente pelos outros métodos.
Na análise MR-Egger, o resultado foi:
OR = 0,959; p = 0,546.
Na mediana ponderada:
OR = 1,034; p = 0,250.
Portanto, apenas um dos três métodos apontou uma associação estatisticamente significativa. Além disso, houve indício de heterogeneidade na análise IVW da asma, o que exige cautela adicional.
Diante dessa inconsistência, os pesquisadores repetiram a análise utilizando um critério genético mais rigoroso. Em vez de incluir variantes associadas ao TDAH com um limiar mais permissivo, foram mantidas somente aquelas que alcançavam significância genômica convencional, com p inferior a 5 × 10⁻⁸.
Com esse critério, restaram nove variantes genéticas. A suposta associação entre TDAH e asma deixou de ser significativa em todos os métodos:
IVW: OR = 1,037; p = 0,657;
MR-Egger: OR = 1,275; p = 0,535;
mediana ponderada: OR = 1,150; p = 0,101.
Assim, o sinal inicial de aumento do risco de asma não se mostrou suficientemente robusto para sustentar uma conclusão causal.
E as outras doenças alérgicas?
Os pesquisadores também não encontraram evidências consistentes de que a predisposição genética ao TDAH aumentasse o risco das demais condições avaliadas.
Na análise IVW, os resultados foram:
rinite alérgica: OR = 1,006; p = 0,776;
alergia ao pólen: OR = 1,017; p = 0,587;
urticária alérgica: OR = 1,069; p = 0,161;
conjuntivite alérgica: OR = 0,988; p = 0,510.
Os resultados obtidos pelos métodos MR-Egger e mediana ponderada também não demonstraram associações estatisticamente significativas.
Em outras palavras, o estudo não encontrou um padrão segundo o qual variantes genéticas relacionadas ao TDAH também produzissem aumento consistente no risco das cinco doenças alérgicas pesquisadas.
O estudo prova que não existe relação entre TDAH e alergias?
Não. Essa seria uma interpretação excessiva.
O estudo indica que não foi demonstrado um efeito causal direto da predisposição genética ao TDAH sobre o desenvolvimento dessas doenças alérgicas. Isso não significa que TDAH e alergias nunca estejam relacionados.
A coexistência entre as condições pode ocorrer por diferentes razões:
Fatores genéticos compartilhados, sem que uma doença cause diretamente a outra.
Mecanismos inflamatórios ou imunológicos comuns, ainda não adequadamente representados pelos instrumentos genéticos utilizados.
Alterações do sono, particularmente em pessoas com rinite ou asma noturna.
Comorbidades psiquiátricas, como ansiedade e depressão, que podem ser mais frequentes tanto no TDAH quanto em algumas doenças respiratórias.
Fatores ambientais e comportamentais, incluindo exposição ao tabaco, poluição, alimentação, obesidade e condições socioeconômicas.
Efeito dos sintomas alérgicos sobre atenção e comportamento, especialmente em crianças.
Efeito de medicamentos, como anti-histamínicos sedativos, capazes de provocar sonolência, lentificação cognitiva e prejuízo atencional.
Portanto, o trabalho ajuda a enfraquecer uma hipótese causal específica, mas não elimina todas as possíveis conexões entre os sistemas nervoso e imunológico.
Limitações importantes
Embora o estudo tenha utilizado bases de dados amplas, algumas limitações devem ser consideradas.
Predomínio de participantes europeus
Os dados das doenças alérgicas vieram principalmente de populações europeias. Por isso, não é possível assegurar que os resultados sejam diretamente generalizáveis para populações com outras composições genéticas, incluindo a população brasileira.
Ausência de análises por idade e sexo
O TDAH apresenta diferenças importantes de manifestação, reconhecimento e diagnóstico entre homens e mulheres. As doenças alérgicas também podem variar conforme idade, sexo, exposição ambiental e alterações hormonais.
Como os pesquisadores utilizaram dados genéticos agregados, não foi possível examinar adequadamente crianças, adultos, homens e mulheres de forma separada.
Instrumentos genéticos diferentes nas análises
A análise inicial empregou um limiar de associação genética mais permissivo. Quando os autores adotaram o critério mais rigoroso de significância genômica, restaram apenas nove variantes.
Isso cria um dilema metodológico: instrumentos mais amplos podem aumentar o poder estatístico, mas também introduzir variantes menos específicas; instrumentos mais rigorosos são mais confiáveis, porém podem perder poder para detectar efeitos pequenos.
Resultados heterogêneos
A associação inicial com asma apareceu no método IVW, mas não foi confirmada pelo MR-Egger nem pela mediana ponderada. Também houve heterogeneidade estatística em algumas análises, especialmente para asma e conjuntivite.
Quando os métodos apontam em direções diferentes, a interpretação mais prudente é considerar o resultado inconclusivo, e não selecionar apenas a estimativa que apresentou significância estatística.
Apenas uma direção causal foi testada
O estudo investigou principalmente se a predisposição ao TDAH aumentaria o risco de doenças alérgicas. Não avaliou de maneira equivalente a direção inversa: se a predisposição genética a asma, rinite ou outras alergias poderia aumentar o risco de TDAH.
Essa direção inversa é clinicamente relevante. Doenças alérgicas precoces podem prejudicar o sono, aumentar processos inflamatórios, produzir absenteísmo escolar e interferir no desenvolvimento. Uma análise mendeliana bidirecional seria mais completa.
Predisposição genética não é o mesmo que diagnóstico clínico
A randomização mendeliana avalia a influência de uma predisposição genética ao TDAH. Ela não mede diretamente o efeito de receber o diagnóstico, apresentar sintomas graves, permanecer sem tratamento ou utilizar medicamentos.
Consequentemente, o estudo não permite concluir que o tratamento do TDAH aumente ou reduza o risco de alergias. Também não responde se determinadas apresentações clínicas do transtorno poderiam estar mais associadas a doenças imunológicas.
Qual é a implicação para a prática clínica?
A principal mensagem é que não há fundamento para considerar o TDAH, isoladamente, uma causa comprovada de asma, rinite, urticária, alergia ao pólen ou conjuntivite alérgica.
Ao mesmo tempo, sintomas alérgicos não devem ser ignorados em pessoas com TDAH. Rinite obstrutiva, crises de asma, prurido, despertares noturnos e uso de medicamentos sedativos podem prejudicar atenção, memória, regulação emocional e desempenho acadêmico.
Em crianças com inquietação, desatenção e queda escolar, é importante investigar qualidade do sono, respiração oral, ronco, congestão nasal e doenças alérgicas. Mas essa investigação deve complementar — e não substituir — uma avaliação clínica adequada para TDAH.
Da mesma forma, a presença de TDAH não autoriza atribuir automaticamente todo sintoma cognitivo ou comportamental ao transtorno. Sono insuficiente, alergias descompensadas, ansiedade, depressão, dificuldades de aprendizagem e efeitos adversos de medicamentos precisam fazer parte do diagnóstico diferencial.
Conclusão
O estudo de Zhang e colaboradores não encontrou evidências genéticas robustas de que o TDAH provoque aumento na incidência de asma alérgica, rinite, alergia ao pólen, urticária ou conjuntivite alérgica.
Uma associação discreta com asma apareceu inicialmente em apenas um dos métodos estatísticos, mas desapareceu quando foram utilizados critérios genéticos mais rigorosos. Portanto, o conjunto dos resultados não sustenta uma relação causal direta.
A mensagem não é que TDAH e alergias sejam mundos completamente separados. A mensagem é mais precisa: a coexistência entre eles provavelmente é mais complexa do que uma simples relação de causa e efeito.
Para pacientes, familiares e profissionais, isso reforça a importância de uma abordagem integrada. Tratar adequadamente alergias e alterações do sono pode melhorar o funcionamento cognitivo e comportamental, mas não substitui o diagnóstico e o tratamento específico do TDAH quando o transtorno está presente.
Referência
Zhang X, Zhang R, Zhang Y, Lu T. Associations between attention-deficit/hyperactivity disorder and allergic diseases: a two-sample Mendelian randomization study. Frontiers in Psychiatry. 2023;14:1185088. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1185088.